Leonardo DiCaprio ermittelt in der Psychiatrie. Wir schreiben das Jahr 1954: Der US-Marshall Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) und sein neuer Kollege Chuck Aule (Mark Ruffalo) werden mit dem Auftrag, eine vermisste Frau namens Rachel Solando, zu finden, in eine psychiatrische Spezialanstalt auf einer Insel vor der Küste von Boston geschickt. Rachel ist eine mehrfache Mörderin und war in der Spezialanstalt aus ihrer Zeller verschwunden. Wie konnte das passieren? Je mehr Zeit sie mit dem Personal (allen voran der Leiter der Anstalt Dr. John Cawley (Ben Kingsley) und den Insassen der Anstalt verbringen, desto mysteriösere Dinge erleben sie. Die Lage spitzt sich zu, als ein Wirbelsturm ausbricht und es ihnen bis auf weiteres unmöglich macht, die Insel wieder zu verlassen.
